2.1.2 Etiologie

2.1.2.1 Hypothèse génétique

Très tôt, l’existence d’antécédents familiaux et de formes familiales (transmission autosomique dominante) dans les cas de manifestation précoce de la maladie d’Alzheimer (entre 40 et 50 ans), a laissé soupçonner une explication génétique.

En 1991, l’équipe londonienne de John Hardy démontrait que certaines formes familiales de la maladie d’Alzheimer sont provoquées par une mutation sur le gène de l’APP (Amyloid Protein Precursor), situé sur le chromosome 21. A l’heure actuelle, seule une vingtaine de familles porteuses du gène APP défectueux a été découverte, ce qui démontre que ce type de mutation est relativement rare.

Dans d’autres familles où la maladie apparaît de façon encore plus précoce (avant 50 ans), la découverte d’autres mutations sur d’autres gènes est venue renforcer le rôle de l’APP et du peptide Aß. Il s’agit d’anomalies sur le gène de la préséniline 1, situé sur le chromosome 14. Des mutations sur le chromosome 1 portant le gène de la préséniline 2 sont responsables d’autres formes familiales.

Il faut noter que la moitié des formes familiales n’ont pas encore d’explication moléculaire et il reste à découvrir le ou les gènes impliqués. Par ailleurs, les formes familiales (transmission autosomique dominante) sont rares, puisqu’il y aurait 1000 cas pour la France, soit 0,3% de l’ensemble des cas.

Enfin, des études sur les paires de jumeaux atteints par la maladie ont montré que sur 17 paires de vrais jumeaux, il y avait sept paires où les jumeaux étaient atteints, alors que dans le cas de jumeaux dizygotes, deux paires sur cinq étaient atteintes. Ces résultats prouvent ainsi que le facteur génétique ne peut pas être tenu pour seul responsable de la maladie.