Evêque de Pise, il officie l’investiture de Cosme I de Médicis dans la cathédrale de Pise et se fait portraiturer par Girolamo da Carpi selon le témoignage de Giorgio Vasari.
L’élection, en 1605, de Paul V, entraîne la nomination de Scipione Borghèse, neveu du pape, comme cardinal. Parallèlement, il obtient une multitude d’offices qui lui permettent d’accumuler une importante fortune et d’acquérir de nombreuses résidences comme la Villa Borghese. Scipione devient l’un des principaux mécènes et soutient des artistes comme le Bernin.