Formé dans les universités de Pavie, Sienne et Pise, il obtient un diplôme de droit en 1625. Il voyage en Orient jusqu’en 1630. Il s’installe alors à Milan et est nommé chanoine de l’église de S.Nazaro. Manfredo Settala constitue une collection encyclopédique, reflet de ses intérêts savants, artistiques et ethnographiques.
Président de la chambre apostolique, il est envoyé par Pie V, en 1570, comme légat apostolique auprès du roi catholique, afin de participer aux négociations pour la mise en place de la ligue. Soutenu pour l’office d’archevêque de Monreale en 1573, il célèbre le premier synode dès 1576.