1.1.2.3. Description génétique : le gène FOXP2

La famille KE se compose de trente-et-un membres dont quinze atteints de dyspraxie verbale, sur trois générations, et aucun des sujets non atteints n’a eu d’enfants atteints. Il était donc vraisemblable qu’une anomalie génétique explique ces nombreux cas au sein d’une même famille. Il n’a pas été retrouvé d’altération chromosomique chez les patients après caryotype (Lai et al. 2000) mais une anomalie génique au niveau du locus baptisé SPCH1 se situant sur le bras long du chromosome 7 (localisation q31). Lai et al. (2001) ont mis en évidence chez les membres atteints de la famille KE une mutation faux sens hétérozygote du gène FoxP2 au niveau de l’exon 14 qui résulte en la substitution arginine→ histidine. La protéine FoxP2 est normalement composée de 17 exons / 715 acides aminés et appartient à la famille des facteurs de transcription (Enard et al., 2002 ; Marcus & Fisher, 2003 ; Lehmann, Sowden, Carlson, Jordan & Bhatacharya, 2003). D’un point de vue phylogénétique, la protéine FoxP2 humaine diffère de deux acides aminés de celles des grands singes et de seulement trois acides aminés de celle de la souris. De plus, les protéines FoxP2 des chimpanzés, des gorilles et des macaques Rhésus sont toutes identiques mais diffèrent d’un seul acide aminé de celles des orang-outans et de la souris (Enard et al., 2002 ; Fischer & Marcus, 2005), mais à des localisations non similaires. FoxP2 appartient donc aux 5% des protéines les mieux conservées à travers l’évolution des espèces (Enard et al., 2002). La distinction établie entre la protéine de l’Homme et celle des primates a eu lieu il y a environ 200 000 ans (Enard et al., 2002), l’Homme de Néandertal possédant la forme actuelle de la protéine FoxP2 (Krause et al., 2007 ; Trinkaus, 2007).

La protéine FoxP2 s’exprime dans plusieurs organes tels que les poumons, le cœur et les intestins (Shu, Jiang, Zhang, Lu & Morissey, 2001). Au niveau cérébral, FoxP2 s’exprime dans le striatum (Takahashi, Liu, Hirokawa & Takahashi, 2003), dans certaines régions du thalamus qui reçoivent les efférences des ganglions de la base, dans l’olive inférieure de la medulla, dans les cellules de Purkinje du cervelet et dans les noyaux cérébelleux profonds, et ce aussi bien dans le cerveau adulte que le cerveau en développement (Scharff & Haesler, 2005 ; Lai et al., 2003). Certaines de ces structures sont la base de réseaux sous-corticaux impliqués dans le contrôle moteur. En effet, Lai et al. (2001) soulignent l’importance des ganglions de la base dans la modulation de l’activité des aires prémotrices et préfrontales via des connections au globus pallidus, la substance noire et le thalamus. FOXP2 aurait donc un rôle dans le développement des circuits fronto-striataux qui sous-tendent les aptitudes motrices en général (Liégois et al., 2003). Le cervelet recevant des « inputs » de l’olive noire inférieure joue un rôle dans la régulation de la coordination motrice.

Depuis la famille KE, il a été retrouvé, chez d’autres individus présentant une dyspraxie verbale, des altérations chromosomiques ou géniques au niveau du locus SPCH1. En effet, Lai et al. (2000) ont étudié un garçon de 5 ans souffrant de dysphasie et de dyspraxie et qui présente une translocation de novo (t(5 ;7) (q22 ;q31.2)) découverte en anténatal. Le développement du langage fut très tardif (> 4ans) tout comme le développement de la motricité fine, globale et de la sphère oro-faciale. MacDermot et al. (2005) ont étudiés la région SPCH1 de quarante neuf sujets atteints de dyspraxie verbale et mirent en évidence 3 nouveaux cas de mutations de FoxP2 (une mère et ses deux enfants). Ces patients présentent, bien sûr, tous un trouble du langage tant expressif que réceptif avec atteinte de la sphère bucco-linguale mais les praxies ne semblent pas atteintes chez la petite fille malgré un retard de développement de la motricité. Un autre type d’altération de FoxP2 fut démontré par Zeesman et al. (2006). Ces auteurs ont découvert chez une fillette de 5 ans une délétion de la zone 7q31.2 -q32.2. Cette fillette qui présentait une dysmorphie faciale avait un trouble développemental du langage tant expressif que réceptif (malgré une atteinte plus importante pour le premier) associé à une dyspraxie oro-motrice et verbale. Ils notent également quelques difficultés dans le développement psychomoteur sans évoquer clairement de dyspraxie. Plus récemment, Lennon et al. (2007) décrivent le cas d’un jeune garçon présentant une déficience intellectuelle modérée associée à des troubles du langage consécutifs à une délétion de la bande 7q31.1 à 7q31.31, incluant la localisation de FoxP2. Ce patient a un trouble du langage expressif majeur ainsi qu’un trouble réceptif plus modéré. Le développement psychomoteur fut long à se mettre en place (marche à 26 mois et course au-delà de 3 ans) sans que cela puisse être attribué aux troubles praxiques ou à la déficience intellectuelle.

En résumé, FoxP2 apparaît donc comme un gène responsable de dyspraxie verbale mais pas de dysphasie ou trouble développemental du langage oral tout venant. En effet, Meaburn, Dale, Craig & Plomin (2002) qui ont recherché une éventuelle mutation de FoxP2 chez 270 enfants atteints de dysphasie n’ont rien retrouvé, confirmant la rareté de cette altération génétique et sa spécificité. FoxP2 ne peut donc être appelé le « gène du langage » (Marcus & Fisher, 2003) comme certains auteurs ont pu le croire au départ car son expression n’est pas limitée au langage et n’affecte pas d’autres formes de trouble qu’une dyspraxie verbale. Pour d’autres auteurs, FoxP2 interviendrait dans la latéralisation du rôle de l’aire de Broca dans la parole notamment au travers des neurones miroirs (Corballis, 2004) ou dans le stock phonologique de la mémoire de travail (Bosman, Garcia & Aboitiz, 2004). Mais ces deux dernières hypothèses se basent sur les seules données anatomiques et fonctionnelles sur l’aire de Broca de la famille KE en omettant le reste du réseau, notamment les ganglions de la base et le cervelet. Au-delà de l’étude de la dyspraxie verbale au travers de FoxP2, notre hypothèse de travail portera sur une possible atteinte de ce réseau, et non pas sur une seule aire. Cette hypothèse pourrait expliquer à la fois les troubles du langage et les troubles praxiques rencontrés dans la dyspraxie verbale, comme le soulignent plusieurs auteurs ayant étudié FoxP2 (Lai et al., 2003 ; Alcock et al., 2000 ; Liégois et al., 2003 ; Watkins et al. 2002).

Nous venons de voir deux pathologies qui se distinguent principalement par l’atteinte (déficience intellectuelle) ou la préservation (dyspraxie verbale) des capacités intellectuelles. Mais au-delà du Quotient Intellectuel qui n’est qu’une mesure, quel est le processus cognitif sous-tendant l’intelligence? Est ce réellement ce processus qui distingue la dyspraxie verbale de la déficience intellectuelle ? Nous allons à présent nous orienter vers des aspects plus théoriques et notamment sur les modèles relatifs à l’intelligence afin de clarifier cela.